0 引言
凍干粉針劑屬于非最終滅菌的無(wú)菌制品,其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在藥品衛(wèi)生行業(yè)乃至全國(guó)都備受關(guān)注[1]。對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品而言,灌裝是一項(xiàng)關(guān)鍵的操作工序,在產(chǎn)品除菌過(guò)濾后,灌裝操作通常是產(chǎn)品暴露在開放空氣環(huán)境下的唯一階段。然而,對(duì)一些空間條件有限的制藥企業(yè)而言,要想實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化生產(chǎn),小型全自動(dòng)液體灌裝機(jī)便成為關(guān)鍵設(shè)備。
在產(chǎn)品的實(shí)際灌裝過(guò)程中,需要關(guān)注諸多內(nèi)容,如灌裝精度、設(shè)備的穩(wěn)定性、連續(xù)性以及設(shè)備振動(dòng)產(chǎn)生的塵埃粒子,這些都關(guān)系到產(chǎn)品的裝量差異和污染風(fēng)險(xiǎn)大小[2]。
1 全自動(dòng)液體灌裝機(jī)工作原理
全自動(dòng)液體灌裝機(jī)由進(jìn)瓶機(jī)構(gòu)、灌裝部分、加塞裝置、防護(hù)罩、人機(jī)操作界面及電路系統(tǒng)等部件組成,通過(guò)各部件的連續(xù)間歇運(yùn)動(dòng)來(lái)實(shí)現(xiàn)灌裝機(jī)的全自動(dòng)灌裝。
西林瓶經(jīng)傳送帶輸送進(jìn)入星形撥輪凹槽,再由撥輪帶至灌裝針頭底下灌裝后,由撥輪帶至加塞裝置加塞,最后出瓶[2]。從隧道烘箱出來(lái)的西林瓶,通過(guò)箱內(nèi)的鏈條式滾動(dòng)輸送裝置輸送,選用最常見(jiàn)的板式鏈條裝置牽引鏈條[3],其由電機(jī)帶動(dòng)。輸送帶伸出烘箱防護(hù)罩17.5 cm,可通過(guò)緩沖轉(zhuǎn)盤接在全自動(dòng)液體灌裝機(jī)上。此輸送帶具備推動(dòng)和緩沖功能,一方面把西林瓶傳送到全自動(dòng)液體灌裝機(jī)的星形撥輪凹槽內(nèi),另一方面通過(guò)緩沖來(lái)減輕西林瓶之間擠壓產(chǎn)生的沖擊力,避免西林瓶在輸送過(guò)程中因擠爆引起裂瓶或炸瓶。
2 改進(jìn)研究
2.1 存在問(wèn)題
依照新版GMP要求,液體灌裝用西林瓶經(jīng)過(guò)高溫滅菌除熱原,滅菌后的瓶身變得非常干澀毛糙。隧道烘箱內(nèi)的西林瓶在通過(guò)緩沖轉(zhuǎn)盤向全自動(dòng)液體灌裝機(jī)輸送的過(guò)程中,瓶與瓶之間存在很大的沖擊力,容易擠爆瓶子引起“炸瓶”,或在進(jìn)瓶過(guò)程中出現(xiàn)倒瓶現(xiàn)象。同時(shí),緩沖轉(zhuǎn)盤向星形撥輪輸送西林瓶進(jìn)入其凹槽采用隨機(jī)多點(diǎn)式結(jié)合的方式,這種結(jié)合易使星形撥輪凹槽卡空,在結(jié)合處西林瓶和撥輪之間存在很大的沖擊力,容易導(dǎo)致“炸瓶”,產(chǎn)生的玻璃屑污染藥品。西林瓶和星形撥輪的碰撞產(chǎn)生的噪音進(jìn)一步影響蠕動(dòng)泵的灌裝運(yùn)作,影響裝量的準(zhǔn)確度和精密度,致使產(chǎn)出率低至90%。
2.2 灌裝量檢測(cè)試驗(yàn)
試驗(yàn)條件:蠕動(dòng)泵型號(hào)為WT-300-1F雙通道,分裝管為14號(hào)管,孔徑為1.6 mm,調(diào)整分裝量為1 m L,試驗(yàn)用液體為滅菌注射用水(生產(chǎn)廠家:石家莊四藥有限公司,密度為1.000 0 g/m L),取已干燥清潔的2 000瓶西林瓶進(jìn)行灌裝,分別抽取第1瓶、第200瓶、第400瓶、第600瓶、第800瓶、第1 000瓶、第1 200瓶、第1 400瓶、第1 600瓶、最后一瓶進(jìn)行裝量檢測(cè)。通過(guò)減重法得出每瓶分裝量,結(jié)果如表1所示。
分析表1可得:每瓶裝量差異平均值為1.03496m L,準(zhǔn)確度不合格。相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.49%,極差為0.047 2 m L。
2.3 倒瓶、炸瓶的風(fēng)險(xiǎn)分析
采用失敗模式效果分析(FMEA)法[4]對(duì)引起全自動(dòng)液體灌裝機(jī)倒瓶、炸瓶的幾個(gè)主要因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析,確定其風(fēng)險(xiǎn)大小,為下一步的設(shè)備改造提供可靠依據(jù)。失敗模式效果分析法評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)可分為嚴(yán)重性、可能性、檢測(cè)性,評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如表2所示。
結(jié)果判斷失敗風(fēng)險(xiǎn)得分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)得分的乘積,即R=S×P×D。
當(dāng)R值>40時(shí),風(fēng)險(xiǎn)較高,為關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn);
當(dāng)R值在32~40,且S≥3時(shí),也為關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn);
當(dāng)R值<32時(shí),風(fēng)險(xiǎn)較低。
采用失敗模式效果分析法對(duì)影響倒瓶、炸瓶率的關(guān)鍵因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,結(jié)果如表3所示。
表1 改進(jìn)前每瓶灌裝量 下載原表
注:M1是灌裝前西林瓶的凈重,M2是灌裝后液體和西林瓶的總重量。
表2 失敗模式效果分析法的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 下載原表
表3 改進(jìn)前倒瓶、炸瓶的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 下載原表
由表3可以看出,倒瓶或炸瓶的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分值R均大于40,故可以判定倒瓶或炸瓶為關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn),必須加以改進(jìn)。
3 改進(jìn)方案
在全自動(dòng)液體灌裝機(jī)的緩沖轉(zhuǎn)盤上,將多點(diǎn)式接觸的傳動(dòng)部分改裝成單點(diǎn)式接觸的轉(zhuǎn)盤式理瓶裝置。首先,把西林瓶和星形撥輪接觸的凹槽用不銹鋼片封起來(lái),只留下允許一支西林瓶進(jìn)入的凹槽。在緩沖轉(zhuǎn)盤圓周上設(shè)計(jì)兩道擋欄,擋欄1平行相切于封起來(lái)的不銹鋼片,擋欄2通往預(yù)先留好的撥輪凹槽,每個(gè)擋欄都只能容納一支西林瓶進(jìn)入。通過(guò)緩沖轉(zhuǎn)盤連續(xù)轉(zhuǎn)動(dòng)帶動(dòng)轉(zhuǎn)盤中心的弧形彈片,使雜亂無(wú)章的瓶子得以整齊擺放,并使其在緩沖轉(zhuǎn)盤圓周上運(yùn)動(dòng)。通過(guò)擋欄1,使瓶子間歇有序地排列在緩沖轉(zhuǎn)盤圓周上,然后再進(jìn)入擋欄2,把西林瓶一支一支直接送入撥輪凹槽。由于空間限制,將緩沖理瓶裝置的進(jìn)瓶口設(shè)計(jì)得盡量短,這樣既解決了緩沖轉(zhuǎn)盤輸瓶時(shí)的裂瓶和倒瓶現(xiàn)象,又解決了星形撥輪上的炸瓶問(wèn)題,大大減少了整臺(tái)機(jī)器的噪音對(duì)每瓶裝量的影響。改進(jìn)后的緩沖轉(zhuǎn)盤理瓶裝置如圖1所示。
圖1 改進(jìn)后的緩沖轉(zhuǎn)盤理瓶裝置 下載原圖
4 改進(jìn)后試機(jī)
4.1 改進(jìn)后灌裝量檢測(cè)試驗(yàn)
試驗(yàn)條件:蠕動(dòng)泵型號(hào)為WT-300-1F雙通道,分裝管為14號(hào)管,孔徑為1.6 mm,調(diào)整分裝量為1 m L,試驗(yàn)用液體為滅菌注射用水(生產(chǎn)廠家:石家莊四藥有限公司,密度為1.000 0 g/m L),取已干燥清潔的2 000瓶西林瓶進(jìn)行灌裝,分別抽取第1瓶、第200瓶、第400瓶、第600瓶、第800瓶、第1 000瓶、第1 200瓶、第1 400瓶、第1 600瓶、最后一瓶進(jìn)行裝量檢測(cè)。通過(guò)減重法得出每瓶分裝量,結(jié)果如表4所示。于32,風(fēng)險(xiǎn)較低,說(shuō)明改進(jìn)后的設(shè)備能有效控制灌裝機(jī)的倒瓶、炸瓶風(fēng)險(xiǎn)。
4.3改進(jìn)后灌裝機(jī)的產(chǎn)出率驗(yàn)證
取2 000瓶10 m L西林瓶,按正常灌裝速度連續(xù)灌裝,灌裝后記錄不合格瓶數(shù),連續(xù)驗(yàn)證3次,結(jié)果如表6所示。
表4 改進(jìn)后每瓶灌裝量 下載原表
注:M1是灌裝前西林瓶的凈重,M2是灌裝后液體和西林瓶的總重量。
分析表4可得:每瓶裝量差異平均值為0.99415m L,準(zhǔn)確度合格。相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.77%,極差為0.021 3 m L。
4.2改進(jìn)后倒瓶、炸瓶的風(fēng)險(xiǎn)分析
改進(jìn)后倒瓶、炸瓶的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果如表5所示。從表中可以看出,倒瓶、炸瓶的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分值R均小
5 結(jié)語(yǔ)
從表1和表4可以看出,改進(jìn)前后的液體灌裝機(jī)每瓶灌裝量差異由1.034 96 m L縮小至0.994 15 m L,精確度有所改善;相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差由1.49%降至0.77%,精密度明顯提高;極差從0.047 2 m L降至0.021 3 m L?？梢?jiàn),把多點(diǎn)式接觸的輸送方式改進(jìn)成單點(diǎn)式接觸的緩沖轉(zhuǎn)盤理瓶方式后,機(jī)器運(yùn)行平穩(wěn),緩沖轉(zhuǎn)盤、星形撥輪以及蠕動(dòng)泵之間的相互干擾因素很小,機(jī)器運(yùn)行時(shí)的噪音分貝小于30 d B(A),因此每瓶灌裝量的精準(zhǔn)度都有所提高。從倒瓶、炸瓶風(fēng)險(xiǎn)分析看,改進(jìn)后的灌裝機(jī)倒瓶、炸瓶率明顯減小,改進(jìn)前灌裝機(jī)的產(chǎn)出率低至90%,處于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的警戒線,而改進(jìn)后的灌裝機(jī)產(chǎn)出率維持在99%以上。
表5 改進(jìn)后的倒瓶、炸瓶風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 下載原表
表6 灌裝機(jī)改進(jìn)后灌裝產(chǎn)出率 下載原表
